药物活性筛选是新药研发的基础性工作,本书丰要按照药物活性筛选体系构成的思路,较系统地介绍了样品库建设、靶点(库)建设和筛选方法。本书融汇了编者多年的教学和科研经验,根据药物作用的原理对药物活性筛选工作从操作层面进行了梳理,从生物物理学和生物化学角度对分子层面的药物活性筛选方法进行阐述,并用编者亲自经历的案例进行说明;编者对细胞层面的活性筛选也有独到的说明。此外,本书还归纳了新药发现的历史,收集了与诺贝尔奖有关的新药发现故事,以增强本书的启发性和趣味性。
样章试读
目录
- 目录
1绪论1
1.1药物作用的本质1
1.2药物发现简史2
1.3药物研究的规律7
1.4新药研发的一般过程8
1.5药物筛选和药物研究的联系与差别9
1.6现代药物筛选体系的构成9
1.7开展新药筛选的意义11
1.8主要概念12
1.9关于本书12
小结13
2样品库建设14
2.1样品的一般来源14
2.2组合化学15
2.3点击化学16
2.4肽库16
2.5核酸库19
2.6植物提取物库 20
2.7样品的配制与保存22
小结 24
3药物靶点 25
3.1靶点的发现 26
3.2靶点的标准 27
3.3靶点的来源 27
3.4常见的靶点类别 31
3.5“最佳”靶点的考虑 37
3.6常见的靶点 38
3.7常见的疾病靶点 43
小结 47
4药物活性筛选的原理 48
4.1药物活性筛选的策略 48
4.2药物和靶点的相互作用 48
4.3生物物理学原理(亲和及应) 52
4.4生物化学原理 55
小结 60
5筛选模型常用的检测信号 61
5.1吸光度 61
5.2荧光强度 65
5.3荧光相关光谱70
5.4荧光偏振 72
5.5时间分辨荧光 77
5.6荧光共振能量转移 78
5.7表面等离子共振 81
5.8化学发光 84
5.9等温滴定量热法 88
小结 91
6药物筛选的硬件和模型要求 92
6.1 一般设备 92
6.2关键设备 93
6.3细胞室 95
6.4药物筛选的一般流程 96
6.5筛选模型的评价 97
小结100
7基于靶点的药物活性筛选(1):Rho激酶抑制剂的筛选(生物化学原理)101
7.1材料102
7.2 ROCK-CD重组表达的设计102
7.3 ROCK-CD的分子克隆104
7.4 ROCK-CD的活性鉴定115
7.5 ROCK抑制剂筛选模型的建立121
7.6 ROCK抑制剂筛选123
7.7生物学验证124
7.8讨论127
小结130
8基于靶点的药物活性筛选(2) ——dUTP酶抑制剂的筛选(生物物理学原理)131
8.1材料131
8.2 dUTP酶克隆132
8.3活性检测141
8.4 dUTP抑制剂筛选(亲和原理)143
小结146
9基于活性小分子的靶点筛选雷公藤甲素的作用机制研究147
9.1简述147
9.2方法148
9.3结果153
9.4讨论156
小结157
10细胞水平的活性筛选158
10.1细胞培养158
10.2细胞活力筛选162
10.3细胞增殖研究(BrdU掺入实验)165
10.4细胞分化研究166
10.5细胞综合功能状态研究167
小结169
11组织器官水平的活性评价170
111组织器官灌流的参考条件170
11.2器官灌流171
11.3组织灌流实验172
小结173
12新药发现和诺贝尔奖174
12.1胰岛素的发现175
12.2维生素的发现176
12.3乙酰胆碱的发现180
12.4磺胺的发现181
12.5青霉素的发现182
12.6 DDT的发现183
12.7肾上腺皮质激素的发现184
12.8链霉素的发现185
12.9前列腺素的发现186
12.10 β受体阻断剂的发明188
12.11 NO的发现190
12.12阿维菌素和青蒿素的发现191
小结194
附录相关资源195
后记197