创制新药是个接续式的研发链，为了降低后期失败的风险，在早期研究必须要避免潜在的缺陷和隐患。先导化合物的质量，多因素的结构优化，候选药物的药理活性强度和选择性，物化、药代、安全和新颖结构的成药性，始终要将宏观性质和微观结构有机地结合起来。本书旨在从理念上阐述新药创制的上述内涵，从药物的化学结构视角对当今新药创制的策略原则和方法加以讨论。 本书可供从事新药创制的科研和高管人员、相关专业的教师和研究生参考阅读。
样章试读
目录
第1章 绪论
1.1 药物设计的三个层面
1.2 药物的基本属性：安全性、有效性、稳定性和质量可控性
1.3 药物的属性和谐地整合于结构之中
1.4 新药创制的过程和知识价值链
1.5 药理活性和成药性
1.5.1 化学结构是药物的基础
1.5.2 药理学性质是药物的核心
1.5.3 物理化学性质
1.5.4 生物化学性质
1.5.5 药代动力学性质
1.5.6 毒副作用
1.6 新药研究的现状
1.7 转化医学和药物的研发
1.8 本书内容
参考文献
第2章 苗头化合物、先导物和候选药物
2.1 苗头化合物和先导物的活性评价
2.1.1 基于生理学效应的活性评价
2.1.2 以靶标为核心的活性评价
2.1.3 基于功能的活性评价
2.1.4 药物在靶组织中的功能和药代动力学信息
2.2 苗头化合物的发现
2.2.1 苗头化合物的发现途径
2.2.2 苗头物过渡到先导化合物
2.3 先导化合物的确定和标准
2.3.1 先导物的药效学标准
2.3.2 先导物的药代动力学标准
2.3.3 物理化学性质
2.3.4 先导物化学结构的一般特征
2.4 先导化合物的优化
2.4.1 优化的目的
2.4.2 优化的内容
2.4.3 举例
2.5 候选药物的确定与开发
参考文献
第3章 药物的宏观性质和微观结构
3.1 药物与机体的相互作用
3.1.1 机体对药物的物理和化学处置具有共性——药代动力学的普遍性
3.1.2 药物对机体的作用是个性的表现——药效学和毒副作用的特异性
3.2 药物的宏观性质
3.2.1 药物的宏观性质之一——相对分子质量
3.2.2 药物的宏观性质之二——水溶解性
3.2.3 药物的宏观性质之三——脂溶性
3.2.4 药物的宏观性质之四——极性表面积
3.2.5 宏观性质对药物穿越血脑屏障的影响
3.2.6 药物的宏观性质之五——药物的稳定性
3.3 药物的微观结构
3.3.1 药理作用是药物的个性表现，是由微观结构所决定
3.3.2 药物分子与某些位点结合是启动或呈现活性之所在
3.3.3 药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征
3.4 先导物优化是多目标的整合性分子操作
3.5 药代与药效是给药剂量和频度的基础
参考文献
第4章 成药性
4.1 药物的内在活性和成药性
4.2 药物在体内的过程涉及许多成药性问题
4.3 类药性和成药性
4.4 成药性在于克服机体对药物的阻抗
4.5 成药性的内容
4.5.1 物理化学性质
4.5.2 生物化学性质
4.5.3 药代动力学性质
4.5.4 不良反应
4.6 结语
参考文献
第5章 药效团和骨架迁越
5.1 引言
5.2 药物分子是由骨架与药效团组合而成
5.2.1 药效团是药物与受体相互作用的微观结构
5.2.2 药效团特征
5.2.3 药效团的确定
5.2.4 药效团的应用
5.3 药效团和结构骨架
5.4 结构骨架的变换目的与方式
5.4.1 骨架变换的目的
5.4.2 生物电子等排的变换
5.4.3 优势结构的变换
5.4.4 骨架迁越
参考文献
第6章 药物的杂泛性
6.1 引言
6.2 蛋白质的杂泛性
6.3 G蛋白偶联受体及其调节剂
6.4 孕烷X受体及其调节剂
6.5 酶和酶抑制剂的杂泛性
6.5.1 培美曲赛的杂泛性体现了多靶标抗肿瘤作用
6.5.2 卡托普利对白三烯A4的杂泛性
6.5.3 细胞色素P450氧化代谢的杂泛性
6.5.4 激酶抑制剂
6.6 配体杂泛性的预测
6.6.1 基于受体结构的方法
6.6.2 基于配体结构的方法
6.7 结语
参考文献
第7章 双靶标药物的分子设计
7.1 新药研究的两种模式
7.1.1 以生理或表型为基础的药物研究
7.1.2 以靶标为核心的新药研究
7.2 单靶标药物作用的局限性和多靶标药物作用的长处
7.2.1 作用于单一靶标药物治疗的局限性
7.2.2 多靶标作用的优势
7.3 实现多靶标作用的策略之一：药物组合实现多靶标的作用
7.3.1 作用于两个靶标的两种药物组合
7.3.2 一种药物影响另一种药物的药代动力学性质
7.4 实现多靶标作用的策略之二：药物的双(多)靶标作用
7.4.1 双靶标作用药物的特点
7.4.2 双靶标药物的分类
7.4.3 双靶标分子设计的策略
7.5 双靶标药物的物化和药代性质——成药性
参考文献
第8章 基于片段的药物分子设计
8.1 引言
8.2 分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度
8.3 从低相对分子质量入手
8.4 配体效率
8.4.1 原子或基团对结合能的贡献
8.4.2 契合质量
8.5 基于片段的药物设计
8.5.1 基本原理
8.5.2 片段分子的特征和片段库
8.5.3 片段、先导物和候选药物的特征
8.6 举例
8.6.1 极光激酶抑制剂
8.6.2 蛋白激酶B抑制剂
8.6.3 依赖周期蛋白的激酶抑制剂
8.6.4 尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂
8.6.5 B-Raf激酶抑制剂
8.6.6 其他
参考文献
第9章 老药新用：基于副作用的药物设计
9.1 引言
9.1.1 药理作用与副作用
9.1.2 以已有药物的副作用研究新药
9.1.3 主副作用的相互转化
9.2 药物的杂泛性是产生副作用的基础
9.2.1 蛋白的柔性决定了杂泛性
9.2.2 药物的杂泛性是把双刃剑
9.3 由已有药物研发新药的技术特征
9.3.1 较大的研制空间
9.3.2 可借鉴性
9.3.3 物质和活性的新颖性
9.4 举例
9.4.1 大环内酯的胃动力药
9.4.2 由红霉素发现促黄体激素释放激素拮抗剂
9.4.3 由抗菌药磺胺噻唑发现心衰治疗药内皮素ETA受体拮抗剂
9.4.4 由除莠剂研发内皮素受体拮抗剂
9.4.5 5-HT6受体拮抗剂
9.4.6 由抗真菌药到免疫抑制剂
9.4.7 由氟西汀开发新药
9.4.8 由抗惊药到抗肿瘤药
9.4.9 由双氯芬酸到甲状腺激素结合蛋白淀粉样蛋白形成抑制剂
9.4.10 由β-受体阻滞剂到钾离子通道激活剂
9.4.11 由中止临床研究的托彻普到阿那彻普
9.5 选择性优化药物副作用
9.5.1 由利尿药阿米洛利到心肌Na+/H+交换蛋白抑制剂
9.5.2 由钙通道阻滞剂尼古地平到α1A肾上腺能拮抗剂
9.5.3 由抗抑郁药米那普林到毒蕈碱M1受体激动剂
参考文献
第10章 新药研制实例
10.1 托伐替尼：JAK-3激酶抑制剂的研发
10.1.1 问题的提出
10.1.2 发现新的作用靶标
10.1.3 研究原创性药物，发现苗头化合物
10.1.4 由苗头演化出先导物
10.1.5 新的先导化合物的确定——哌啶环替换环己烷
10.1.6 先导物的优化和候选药物的确定
10.2 芬戈莫德：多发性硬化病药物的研制
10.2.1 天然活性物质多球壳菌素的发现
10.2.2 生物活性和作用靶标
10.2.3 优化和简化结构
10.2.4 芬戈莫德的作用机制和用途
10.3 艾瑞昔布：我国的模拟创新药物
10.3.1 由发现新靶标COX-2到原创性药物塞来昔布的上市
10.3.2 以不饱和内酰胺为母核的骨架迁越
10.3.3 对离体COX-2和COX-1的活性评价
10.3.4 选择候选药物的依据——适度抑制的理念
10.3.5 确定候选化合物
10.4 依泽替米贝：胆固醇转运蛋白抑制剂的研发
10.4.1 作用靶标
10.4.2 苗头化合物演化成先导物
10.4.3 合成反应的副产物活性更强，引导出新的结构骨架
10.4.4 先导物的优化
10.4.5 结构微调和候选化合物的确定
10.4.6 总结：依泽替米贝的研发要点
10.5 阿利吉仑：肾素抑制剂的研发
10.5.1 肾素在RAS中的作用
10.5.2 以肽模拟物为基础设计非肽类有机小分子
10.5.3 基于酶结构精细调节小分子抑制剂的结构
10.5.4 优化物化和药代动力学性质
10.5.5 研发要点
10.6 阿格列汀：DPP4抑制剂
10.6.1 靶标的确定
10.6.2 由苗头化合物过渡到先导化合物
10.6.3 先导化合物及其优化
10.6.4 候选药物的选定
参考文献
中文索引
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